febbri estiveSorveglianza delle febbri estive in Regione Veneto: dengue, chikungunya, West Nile

Zeno Bisoffi, Federico Gobbi

Centro per le Malattie Tropicali, Ospedale Sacro Cuore - Don G. Calabria, Negrar

 

Introduzione

Per la prima volta in Italia, la nostra Regione, così come regioni limitrofe (Emilia Romagna, Lombardia), aveva visto manifestarsi, nel periodo estivo-autunnale del 2008 e del 2009, casi umani di malattia neuroinvasiva da virus di West Nile (West Nile Neuroinvasive Disease o WNND), alcuni dei quali mortali (Rossini 2008, Barzon 2009, Rizzo 2009). Precedentemente, in Emilia Romagna, l'epidemia autoctona di chikungunya del 2007 (Rezza 2007), identificata oltre due mesi dopo l'insorgenza del caso indice, aveva evidenziato il ruolo della "zanzara tigre" (Aedes albopictus), ormai stabilmente presente nella maggior parte delle nostre regioni, nella trasmissione di questo virus e potenzialmente anche di quello della dengue. Nella nostra regione, quindi, vi sono potenzialmente le condizioni per la trasmissione autoctona di queste tre malattie virali, che per convenienza vengono classificate sotto la voce "arbovirosi" dove "arbo" sta per "arthropod borne", ovvero trasmesse da artropodi, in questo caso da zanzare.

Cenni sulle tre malattie

Dengue

È una malattia febbrile acuta trasmessa da zanzara del genere Aedes, cui appartengono Aedes aegypti (che è un importante vettore anche della feb­bre gialla, e che per dengue è in assoluto il più efficace, non presente in Italia) e Aedes albopictus, appunto la "zanzara tigre", introdotta in Italia da molti anni (fra l'altro proprio a partire dal Veneto). Il virus appartiene al genere Flavivirus e se ne conoscono quattro sierotipi, den-1, 2, 3 e 4. L'unico serbatoio significativo del virus è l'uomo. La diffusione geografica è abbastanza ubiquitaria nei climi caldi (Fig.1a), con incidenza apparentemente maggiore, negli ultimi anni, in Asia e in America Latina rispetto all'Africa. Molti non esitano a parlare di pandemia per definire l'am­bito di diffusione attuale di questa virosi.

Febbre dengue. Dopo una breve incubazione (3-5 gg. in media, molto raramente oltre la settimana) si manifestano sintomi molto simili a quelli di una sindrome influenzale: febbre ele­vata, dolori articolari, spesso mialgie, dolori ossei (in molte lingue viene definita come "febbre spacca ossa"), cefalea, dolore orbitale, fotofobia. Spesso è accompagnata da un'eruzione cutanea a prevalente carattere eritematoso, non sempre pruriginoso. La febbre può avere un andamento bifasico (da tre a cinque giorni di febbre, un paio di giorni di apiressia e successiva ripresa della febbre).

Dengue complicata. Mentre il primo episodio clinico è benigno nella grande maggioranza dei casi, e lascia un'immunità duratura verso lo stesso sierotipo virale, nel caso di una nuova infezione, contratta anche anni dopo, da diverso sierotipo è possibile che, in seguito a meccanismi patogenetici ancora piuttosto controversi, la malattia si presenti nella forma complicata: quest'ultima è caratterizzata essenzialmente da diatesi emorragica e/o da "plasma leakage" (fuoriuscita di plasma per aumentata permeabilità vascolare) e conseguente edema polmonare acuto e shock. La "dengue shock syndrome" ha un'elevata mortalità se non è trattata in ambiente adeguato di cure intensive.

  

Chikungunya

Questo nome era conosciuto solo agli specialisti fino a pochi anni fa. Era considerato un virus tipicamente africano, di raro riscontro e ad andamento benigno. Nel 2006 una vasta epidemia colpì dapprima le isole dell'Oceano Indiano, alcune delle quali, come La Réunion e Mayotte, sono territori francesi d'oltre mare e quindi dotati di standard sanitari europei. In alcune di queste isole l'epidemia ha colpito la quasi totalità della popolazione, prima di diffondersi anche ad altre aree dell'Oceano Indiano, compresa la stessa India continentale (Fig.1b). Come per dengue, il vettore più efficace era rappresentato da Aedes aegypti, ma nel corso dell'epidemia il virus ha subito una mutazione genetica puntiforme (Tsetsarkin 2007) che l'ha reso più specifico per Aedes albopictus, che è diventato quindi il vettore più efficace del virus mutato. Alla fine di giugno 2007 un cittadino indiano, appena giunto in provincia di Ravenna, colpito da sindrome febbrile benigna guarita in pochi giorni, diventava il caso indice di una vasta epidemia che veniva individuata eziologicamente solo oltre due mesi dopo, ovvero alla fine di agosto. L'epidemia ebbe il suo epicentro nei due comuni limitrofi di Castiglione di Cervia e Castiglione di Ravenna, tra loro separati da un piccolo corso d'acqua, e causò oltre duecento casi e un decesso in una persona anziana con co-morbilità (Rezza 2007). Il virus appartiene al genere Alphavirus (lo stesso di alcune encefaliti).

Il quadro clinico è molto simile a quello della dengue, con breve incubazione e prominenza dei dolori articolari. L'epidemia dell'Oceano Indiano ha permesso ai medici francesi di descrivere le caratteristiche cliniche in modo minuzioso (Pialoux 2006), e di conoscere aspetti prima totalmente ignorati, tra cui alcune complicazioni cliniche (per fortuna molto rare) come meningoencefalite, miocardiopatia e forse anche casi di insufficienza epatica. Le complicazioni gravi riguardano soprattutto persone in età più avanzata e con co-morbidità, però in 15% dei casi hanno colpito persone senza fattori di rischio noti. Inoltre vi sarebbe stato un eccesso di mortalità anche in età pediatrica. Infine, i francesi hanno caratterizzato una frequente complicanza, prima non descritta, non grave ma talora invalidante: una artropatia caratterizzata da dolore e ipofunzionalità delle articolazioni colpite, di durata anche superiore all'anno, di cui alcuni casi sono stati osservati anche a Verona (Volpe 2006, 2008).

 

Malattia di West Nile

Veniva descritta per la prima volta nel distretto di West Nile in Uganda, nel 1937. A differenza di dengue e chikungunya, che non hanno un ser­ba­toio animale significativo, questo virus (genere Flavivirus come quello della dengue) ha svariate specie di uccelli migratori come ospiti definitivi, e la sua diffusione nel mondo è legata quindi alle loro migrazioni e non a quelle umane. Poiché però può essere tras­messo da molte diverse specie di zanzare, e soprattutto da Culex pipiens (la zanzara più comune in assoluto), quando raggiunge una nuova zona tende a stabilirvisi, attraverso una trasmissione a specie avicole domestiche, quindi a mammiferi (più frequentemente i cavalli) e all'uomo. Epidemie si sono verificate in svariate aree geografiche dell'Africa e dell'Europa Orientale, quindi nel 1999 il virus ha raggiunto gli Stati Uniti d'America dove si è progressivamente diffuso da Est verso Ovest per interessare in pochi anni praticamente tutti gli stati con poche eccezioni, causando migliaia di casi e centinaia di morti, soprattutto per complicanze neurolog­che (West Nile Neuro­invasive Disease o WNND). Come per molte malattie virali, i casi complicati sono la punta dell'iceberg: su 150 casi di infezione, si stimano circa 20 casi di West Nile Fever (WNF) e uno o due casi di WNND. Questi ultimi, che riguardano in grande maggioranza soggetti anziani, hanno elevata mortalità e lasciano spesso sequele neurologiche nei sopravvissuti.

Per nessuna delle tre malattie esiste un trattamento specifico, e il controllo si dovrebbe basare sulla sorveglianza dei casi e sulla lotta ai vettori.

distribuzione geografica della Dengue

fig. 1a

distribuzione geografica della chikungunya

fig. 1b

Algoritmo del management dei possibili casi diWNF (pz con età > 15 anni).

Algoritmo del management dei possibili casi diWNF (pz con età > 15 anni).

 

La sorveglianza delle febbri estive: la fase pilota (2010)

Per la dengue, la chikungunya e la WNND esistevano già protocolli di sorveglianza specificamente predisposti dal Ministero della Salute e dalla Regione Veneto.

Non esisteva invece un protocollo di sorveglianza della WNF, non sorprende pertanto che nel 2008 e nel 2009, a fronte dei casi di WNND sopra ricordati, non fos­sero stati segnalati casi di "sem­plice" WNF (tranne uno identificato retrospettivamente mesi dopo) che in base all'esperienza di altri pae­si, e in particolare degli USA, dovrebbero essere in un rapporto di circa 20/1 rispetto ai casi di WNND (Gobbi 2009, Watson 2004).

Un protocollo di sorveglianza dovrebbe consentire di individuare precocemente gli eventuali casi di WNF anche non complicati, consentendo di prendere in carico i pazienti e di avere un'idea più precisa della distribuzione geografica della zoo­nosi, con un approccio complementare a quello della sorveglianza veterinaria (in particolare sugli equini) e entomologica. I pazienti individuati con "semplice" WNF dovrebbero essere monitorati clinicamente per l'eventuale insorgenza di complicazioni, senza dimenticare che anche i casi che non evolvono in WNND non sono necessariamente "benigni" come riportato in recenti casistiche (Watson 2004).

Lo stesso protocollo di sorveglianza dovrebbe consentire di diagnosticare casi di febbre dengue o chikungunya in viaggiatori (attualmente sotto notificati) e anche di individuare precocemente eventuali casi a trasmissione autoctona.

 

Tabella 1. Casi delle 3 patologie notificati alla Regione veneto durante l’estate

 

Obiettivi

1. Identificare precocemente i casi di chikungunya e dengue "importati" nel territorio veneto da viaggiatori ad aree endemiche, compresi i cittadini stranieri di prima immigrazione o "VFR" (viaggiatori temporanei nel paese d'origine).

2. Identificare precocemente i casi di febbre di West Nile a trasmissione da vettori autoctoni nel territorio veneto.

 

Linee operative

In sintesi, i casi febbrili che rispondevano alla definizione di caso sospetto, di importazione o autoctono (vedi sotto), dovevano essere prontamente inviati alla più vicina U.O. di malattie infettive o tropicali, dove il paziente veniva visitato e, se rispondente ai criteri, sottoposto a prelievo di sangue. Per dengue e chikungunya dovevano essere a disposizione delle U.O. dei test rapidi da eseguire sul posto (ricerca di antigene NS1 per dengue, ricerca di anticorpi IgM per chikungunya), e i campioni positivi a uno dei test inviati al Laboratorio regionale di riferimento (U.O.C. di Microbiologia e Virologia, Azienda Ospedaliera Universitaria di Padova) per conferma mediante tecniche sierologiche come neutralizzazione e immunofluorescenza, di biologia molecolare (ricerca del RNA virale mediante RT- PCR) e eventuale isolamento del virus. Per la febbre di West Nile, per la quale non sono disponibili test rapidi, l'invio, tranne eccezioni, doveva essere fatto direttamente al Laboratorio regionale. I dettagli del protocollo operativo 2010 sono descritti di seguito.

1) Unità Pronto Soccorso, medici di medicina generale1:

Casi febbrili di importazione

Soggetti febbrili (con T° ascellare ≥ 38 °C), di qualsiasi età, con storia di viaggio in paese tropicale, che rispondano alla definizione di caso sospetto importato di dengue o chikungunya (v. sotto): i pazienti dovranno essere invitati a contattare l'unità operativa di malattie tropicali / infettive di riferimento della propria zona per concordare una visita entro le 24 ore.

Definizioni di caso febbrile "importato" (dengue, chikungunya)

a) Caso sospetto di dengue e/o chi­kungunya: paziente con:

  • Febbre (≥38 °C) di recente insorgenza (≤ 7 giorni);
  • Recente (≤ 15 gg.) rientro da area potenzialmente endemica di dengue e/o chikungunya (Fig.1)2;
  • Assenza di diagnosi "ovvia" (es. infezione vie urinarie, infezione vie respiratorie, faringotonsillite);
  • Assenza di leucocitosi (GB totali < 10000/µl).

b) Caso probabile (di dengue e/o chikungunya): caso sospetto con test rapido positivo.

c) Caso confermato (di dengue e/o chikungunya): caso confermato dal laboratorio di riferimento mediante PCR, isolamento virale e/o sieroconversione o aumento di titolo di test anticorpali.

Casi febbrili senza storia recente di viaggi in paesi endemici

Soggetti febbrili (con T° ascellare ≥ 38 °C), senza storia di viaggio recente, di età ≥ 15 anni3 che si presentano al medico curante o al PS degli ospedali sentinella con T° ascellare ≥ 38 °C e rispondono alla definizione di caso sospetto autoctono (v. sotto): riferimento per visita entro le 24 ore all'unità operativa di malattie tropicali / infettive di riferimento per la propria zona.

 

Definizioni di caso autoctono

a) Caso sospetto autoctono di febbre di West Nile:

  • Febbre (≥38 °C) di recente insorgenza (≤ 7 giorni);
  • Assenza di meningoencefalite (NB in presenza di meningoencefalite a liquor limpido andrà immediatamente attivato il protocollo "Sorveglianza rapida dei casi umani di sindrome neurologica da West Nile", n. 406733, all. 3 del 22/7/2009);
  • Assenza di diagnosi "ovvia"(es. infezione vie urinarie, infezione vie respiratorie, faringotonsillite);
  • Eruzione cutanea diffusa (eritematosa e/o maculare e/o papulosa);

b) Caso confermato autoctono di febbre di West Nile, paziente con:

  • Sintomi come sopra
  • Test di conferma positivo

 

2) Centri di riferimento (unità operative di malattie infettive / tropicali)

Casi febbrili di importazione (Dengue, Chikungunya)

L'unità operativa dovrà procedere al normale workup diagnostico per le febbri di importazione (compresa la ricerca tempestiva della malaria qualora vi siano i presupposti epidemiologici) e, nei casi che rispondano alla definizione di caso sospetto (v. sopra), alle procedure diagnostiche di primo livello, alla compilazione delle schede pazienti, alla gestione clinica e all'invio al laboratorio di riferimento, per test di conferma, dei campioni risultati positivi alle procedure diagnostiche di primo livello.

Segnalazione di caso. Il caso probabile va segnalato entro le 12 ore (per telefono, fax o e-mail) al SISP dell'ULSS competente territorialmente. Il caso confermato viene notificato dal Laboratorio di riferimento (PD) entro le 12 ore dal completamento del test (per telefono, fax o e-mail) al SISP dell'ULSS com­petente territorialmente su scheda ministeriale.

 

Casi febbrili autoctoni

Il centro di riferimento procederà all'iter indicato nell'algoritmo riportato nella figura 2. Nel caso di un elevato sospetto clinico per dengue o chikungunya si potrà procedere all'iter dia­gnostico anche per queste ultime, pur in assenza di storia di viaggio.

Segnalazione di caso autoctono. Il caso sospetto non va segnalato. Il caso confermato viene notificato dal Laboratorio di riferimento (PD) entro le 12 ore dal completamento del test (per telefono, fax o e-mail) al SISP del­l'ULSS competente territorialmente.

 

Risultati della fase pilota

I risultati della fase pilota sono riportati nelle tabella 1 (dati forniti dal Dipartimento di Prevenzione della Regione).

Il numero di casi che risultano al Dipartimento per il 2010 è nettamente superiore a quello degli anni precedenti.

 

Dengue e chikungunya

Sono stati diagnosticati 15 (14 dengue e 1 chikungunya) su 79 possibili casi di dengue e chikungunya, con una detection rate pari al 19%. Nove erano maschi, l'età media 38 anni con un range 17-58. Non sono stati riportati casi gravi.

Il paziente con chikungunya, proveniente da Bali, riportava un quadro clinico caratterizzato da febbre, rash cutaneo, artralgie e mialgie.

Le caratteristiche cliniche dei pazienti con dengue sono riportate nella tabella 2. I paesi in cui i 14 pazienti avevano soggiornato erano Bali, Vietnam, Cambogia, Laos, Thailandia (2 casi), Bangladesh, India (3 casi), Costa d'Avorio, Caraibi, Martinica e Guyana Francese. Il sierotipo è stato individuato in 6 casi (il sierotipo 1 in un caso proveniente dai Carabi; il sierotipo 2 in tre casi provenienti da Thailandia, Cambogia e Laos; il sierotipo 3 in due casi provenienti da Bali e dai Carabi).

 

West Nile

Sono stati diagnosticati 4 su 38 possibili casi di WNF, con una detection rate pari al 10,5%. Tre erano maschi, l'età media 53 anni con un range 40-67. Uno di questi casi ha sviluppato in seguito i sintomi della forma neuroinvasiva.

Nel 2010 sono stati diagnosticati anche 4 casi di WNND (tre autoctoni e uno importato dalla Romania), con una detection rate pari a 5,2%.

La Regione del Veneto nel 2010 è stata l'unica regione italiana in cui sono stati individuati casi di West Nile, nonostante ci sia evidenza che il virus sia circolato in varie regioni della nostra penisola, fino all'estremo sud.

 

Tabella 2. Descrizione dei casi di dengue diagnosticati nel 2010

 *la sorveglianza speciale è iniziata nell'ultima settimana di luglio.

 

 

Linee operative 2011 – 2012

Rispetto al Piano precedente del 2010, le linee operative per il 2011-2012 (già approvate e inserite nel Piano Regionale Socio Sanitario) prevedono alcune modifiche. Innanzi tutto si pre­vede un raccordo più stretto con la sorveglianza entomologica effettuata dall'Istituto Zooprofilattico di Legnaro (PD), anche per rendere più mirate le eventuali disinfestazioni nell'area in cui sia stato identificato un nuovo caso. La definizione di caso per WNF non pre­vederà più la presenza obbligatoria di rash cutaneo al fine di aumentare la sensibilità della sorveglianza. Con questa stessa finalità si intende proporre un coinvolgimento anche dei medici di medicina generale, con i quali è pre­visto con un primo convegno, a scopo conoscitivo ma soprattutto operativo, organizzato dall'USL 20 di Verona in collaborazione con il Centro per le Malattie tropicali dell'Ospedale Sacro Cuore di Negrar presso la Sala Convegni dell'Ospedale di San Bonifacio il giorno 13 maggio 2011.

Il programma è scaricabile dal sito www.tropicalmed.eu

 

Conclusioni

In una società globalizzata, anche malattie che si credevano tipicamente o esclusivamente "esotiche" possono interessare i paesi a clima temperato. Fino ad ora in Italia non si sono registrati casi autoctoni di dengue, ma la presenza del vettore Aedes albopictus potrebbe essere la causa di trasmissione della patologia anche nel nostro Paese, così come riportato nel 2010 in Francia e in Croazia (La Ruche 2010, Gjenero-Margan 2011). Questo rischio non deve essere enfatizzato, ma nemmeno ci deve cogliere impreparati. La sorveglianza delle sindromi febbrili, nella stagione estiva in cui non sono in corso le tipiche epidemie di virus influenzali o parainfluenzali, può permettere una più precoce conoscenza della situazione epidemiologica e in alcuni casi favorire opportune azioni di controllo. Il contributo della medicina di primo livello (medici di famiglia e pediatri di libera scelta) e dei medici di pronto soccorso è insostituibile se desideriamo che il sistema sia sufficientemente sensibile. Al tempo stesso, la classe medica ha la responsabilità di fornire una corretta informazione alla comunità su queste problematiche "nuove" per evitare che vengano trattate giornalisticamente in termini enfatici e sensazionalistici come putroppo spesso accade.

 

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1) NB nella fase pilota (2010) si sono coinvolte operativamente le sole unità di PS, non essendovi ancora un'idea precisa del numero di casi febbrili attesi

2) Nota bene: molte delle aree indicate sono anche a rischio malarico, la febbre può essere l'unico sintomo di una malaria!

3) Si propone in una prima fase di limitare il protocollo agli adulti per la maggior frequenza di febbri aspecifiche – esantematiche nei bambini, oltre alla minor frequenza e gravità di WNV negli stessi